Harith Rajagopalan, MD, PhD, fundó Fractyl Health con la visión de eliminar la obesidad, y parece que su idea de cómo hacerlo ha reses poco de fuerza preclínica.
La compañía de terapia metabólica tiene nuevos datos de Rejuva, su software de terapia génica pancreática con péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) basado en virus adenoasociados (AAV), diseñado para permitir la producción duradera de GLP-1 en el páncreas para el tratamiento. de obesidad y diabetes tipo 2. El estudio, presentado en la 84ª Sesión Científica de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA), demostró que Rejuva puede mejorar consistentemente la composición corporal y la azúcar en ayunas, en comparación o mejor que Ozempic (semaglutida), al restaurar la producción de GLP-1 en un “uno”. tratamiento “vivo y vivo”.
“Se podría pensar que simplemente estamos uniendo dos palabras de moda, pero creemos que la terapia genética con GLP-1 resuelve un problema enorme, enorme para la sociedad que los medicamentos actuales no están resolviendo”, dijo Rajagopalan. Medicina de precisión interna. “Resulta increíblemente pertinente y emocionante, pero desde la perspectiva del paciente, creemos que es una forma necesaria de hacer avanzar el campo”.
No le pongas una venda
Rajagopalan nunca se imaginó a sí mismo en el ámbito de la biotecnología o como un emprendedor. Pero mientras se formaba como médico irrefutable y cardiólogo en el Brigham and Women’s Hospital, vio a familiares que tenían diabetes tipo 2 tomando medicamentos con regularidad, pero sus enfermedades progresaban.
“Aunque había estudiado medicina en Johns Hopkins y luego hice mi residencia y banda en Brigham, fue sólo cuando vi a los miembros de mi tribu altercar con esto que me di cuenta de que los medicamentos que tenemos tratan los síntomas de la diabetes, pero no tratar la enfermedad en sí”, dijo Rajagopalan. “Mientras veía en la clínica a pacientes con diabetes y enfermedades cardiovasculares coexistentes, comencé a pensar en la diferencia entre topar los síntomas y topar la causa raíz y en cómo nunca podremos verdaderamente esperar resolver crisis de lozanía importantes como la obesidad o la diabetes tipo 2 si continuamos Necesitar de medicamentos que alivien los síntomas en oficio de arreglar lo que está mal en el cuerpo y que está causando las enfermedades en primer oficio”.
Entonces, al terminar su banda de cardiología, Rajagopalan se convirtió en patrón residente en Universal Catalyst, una firma de renta de peligro en Boston, y fundó Fractyl Health para desarrollar terapias transformadoras que puedan precaver y revertir la obesidad y la diabetes tipo 2 en oficio de controlarlas médicamente. Rajagopalan dijo que los dos productos que se están desarrollando en Fractyl se mantienen fieles a esa visión: qué está mal en el cuerpo y cómo solucionarlo de una guisa que pueda tener beneficios duraderos para las personas.
Si aceptablemente las terapias con GLP-1 pueden ser potentes, Rajagopalan dijo que hay un huella resurtida cuando las personas dejan de tomar los medicamentos, lo que demuestra que estos medicamentos alivian los síntomas de la obesidad y la diabetes, pero no cambian permanentemente nulo que esté causando que la enfermedad progrese en el primer momento. oficio.
“El año pasado, la conversación versó sobre cuán efectivos son los medicamentos GLP-1 y cuánto peso se puede perder”, dijo Rajagopalan. “Ahora, la conversación expedición en torno a cómo las personas dejan de tomarlo, cuánto peso recuperan y cómo estos beneficios empeoran rápidamente. Estos medicamentos tienen un potencial increíble, pero la veterano parte no se aprovecha porque el 50% de las personas dejan de tomarlos en el interior de los tres meses, y si dejan de funcionar, se deja de tomarlos. Luego, a partir de entonces se produce un desgaste progresivo. ¿Cuántas personas se beneficiarán de ellos en el mundo efectivo?
Según Rajagopalan, la esencia del problema es la frecuencia requerida de dependencia, que es semanal o incluso diaria. Precisamente por eso la terapia génica de una sola vez es tan interesante: el mecanismo se puede rendir de guisa más fisiológica y obtener ese beneficio a dadivoso plazo, lo que no depende de si las personas todavía la toman tres o seis meses posteriormente.
Permanecer la capacidad de respuesta fisiológica.
El páncreas, así como muchos otros órganos como el corazón, el cerebro y el tracto digestivo, expresan la hormona peptídica endocrina GLP-1, que regula el azúcar en parentesco y el apetito de una guisa muy fisiológica subiendo y bajando en respuesta a la ingesta de alimentos. Rajagopalan afirma que la cirugía bariátrica produce cambios similares en los niveles de GLP-1. Posteriormente de una comida, los niveles de GLP-1 aumentan y luego disminuyen en ayunas. Sin requisa, cuando este mecanismo se replica con medicamentos como semaglutida o tirzepatida, una sola inyección el primer día provoca niveles de GLP-1 significativamente más altos de lo ordinario, que permanecen elevados durante una semana antaño de retornar a caer, lo que requiere otra inyección. Por lo tanto, el perfil de GLP-1 a lo dadivoso del día es totalmente diferente con el fármaco que con la hormona natural.
“Estamos viendo cosas con los medicamentos a toda potencia que no se ven con la cirugía bariátrica: gastroparesia y todos estos problemas gastrointestinales (GI), que normalmente no se asocian con complicaciones de la cirugía bariátrica”, dijo Rajagopalan. “Lo que eso implica para nosotros es que activarlo al mayor contribuye a algunos de los problemas de tolerabilidad y gastrointestinales que estamos viendo con estos medicamentos, que no se ven con el GLP-1 que circula por el cuerpo en este momento. La razón para tenerlo a tope es porque permite una dosificación semanal o diaria. Si usted es un desarrollador de medicamentos y quiere descubrir cómo hacerlo conveniente, entonces debe descubrir cómo nutrir el medicamento en su cuerpo y pragmático durante mucho tiempo. Pero estás invirtiendo lo que el cuerpo quiere porque esa es la frecuencia conveniente para que sea mediano como terapia. A menos que haya una razón para tenerlo a pleno rendimiento, lo más sensato es que siga la función fisiológica”.
Estos problemas llevaron a Rajagopalan y al equipo de Fractyl a formular una terapia génica GLP-1 única, sensible a los nutrientes y específica del páncreas. Su posibilidad consta de tres instrumentos. El sujeto número uno es un catéter de dependencia recinto patentado desarrollado por Fractyl Health, que permite la dependencia confiable de partículas de AAV directamente al páncreas. El segundo es el propio transgén terapéutico GLP-1. El tercer sujeto es la partícula vírico y la construcción del plásmido. Fractyl ha optado por utilizar un AAV serotipo 9 (AAV9) con un promotor de insulina humana, que es mucho específico de las células beta pancreáticas y proporciona una regulación que alega a los nutrientes. La insulina humana se produce en un nivel bajo siguiendo las micción basales del cuerpo, y luego aumenta posteriormente de una comida y se reduce nuevamente durante el ayuno, al igual que la señal ordinario de GLP-1.
“Vimos una oportunidad de imitar la fisiología hormonal natural, pero mejorándola aprovechando el páncreas porque las células beta del páncreas pueden reponer al azúcar en la parentesco y liberar insulina”, dijo Rajagopalan. “Hemos diseñado nuestra construcción de terapia genética para reponer al azúcar en parentesco y liberar GLP-1 pegado con esa insulina. Entonces, obtienes este aumento cuando lo necesitas y luego una disminución cuando no lo necesitas, al igual que el GLP-1 nativo”.
Caminando el camino
Esta semana en la ADA, Fractyl muestra datos de estudios de nuevos fármacos en investigación (IND) para su candidato Rejuva en un maniquí de obesidad inducida por dieta en ratones, el en serie regulatorio de facto para el ampliación preclínico de fármacos para candidatos a la obesidad, incluido el GLP-1. tratamientos comercializados actualmente.
“Hay muchas empresas que desarrollan fármacos GLP-1 que esperan que sean cada vez más potentes mediante una variedad de mecanismos diferentes, pero todas padecen, hasta donde sabemos, las mismas debilidades fundamentales de la flagrante medicamentos, que son discontinuación-rebote y la indigencia de un cumplimiento permanente y continuo por el resto de la vida”, dijo Rajagopalan. “A pesar de lo masivo que se ha vuelto este mercado de GLP-1, no vemos a nadie más que esté trabajando para topar verdaderamente las debilidades fundamentalmente más importantes de los medicamentos actuales que existen. Todos los demás están tratando de construir una ratonera un poco mejor. Ya sabes, ¿puedo perder un 0,1% más de peso? ¿Puedo hacerlo, ya sabes, cada dos semanas o una inyección mensual en oficio de una inyección semanal? Pero todos ellos todavía tienen los mismos defectos estructurales, que esperamos topar”.
El estudio comparativo comparó una única inyección de Rejuva con la dependencia crónica de semaglutida. Posteriormente de 28 días de tratamiento con semaglutida, los ratones fueron aleatorizados y recibieron un placebo o una única inyección de Rejuva. Lo que los datos muestran es que la pérdida de peso en el corro que pasa de semaglutida a la terapia génica está a la par con la pérdida de peso que se produce cuando se realiza la dependencia una vez desde el principio, lo que significa que se puede utilizar la construcción de terapia génica. para una pérdida de peso duradera o para tener lugar de la terapia crónica con GLP-1 a una dependencia única que preservará ese beneficio durante mucho tiempo. Sin requisa, los ratones que pasaron de semaglutida a placebo recuperaron gran parte, si no todo, de su peso corporal hasta los niveles iniciales.
Al final del estudio, se aislaron islotes pancreáticos de ratones tratados con Rejuva y se cultivaron en cultivo de tejidos. En concentraciones bajas de azúcar en parentesco, estos islotes secretaron muy poco transgén GLP-1, pero cuando aumentaron los niveles de azúcar, los islotes secretaron la transcripción, lo que demuestra la capacidad de respuesta del sistema a los nutrientes.
“Estamos increíblemente entusiasmados con lo que estos datos podrían significar para el impacto de Rejuva o la plataforma de terapia génica, no solo en la diabetes tipo 2 sino igualmente en la obesidad y su capacidad para topar un desafío importante en el mercado flagrante con el GLP-1. drogas”.