En una revisión reciente publicada en la revista Naturalezaun grupo de investigadores investigó cómo la dieta alta en grasas (HFD) antes de la concepción afecta a los espermatozoides epididimarios y el papel de la transferencia mitocondrial Ácido ribonucleico (mt-tRNA) para influir en la salud metabólica de la descendencia.
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Fondo
Además de la herencia mendeliana, los padres utilizan rutas alternativas para la transferencia de información intergeneracional, incluido un conjunto complejo, dinámico y sensible al entorno de pequeños ARN no codificantes (sncRNA) en espermatozoides maduros, que influyen en el desarrollo embrionario y los fenotipos adultos. La producción de espermatozoides implica la espermatogénesis y la maduración del epidídimo, ambas ventanas potenciales de susceptibilidad ambiental. Se necesita más investigación para comprender completamente los mecanismos detrás de los cambios epigenéticos en los espermatozoides inducidos por la dieta y sus efectos a largo plazo en la salud de la descendencia.
Susceptibilidad de los espermatozoides del epidídimo a la dieta.
Para investigar cómo responden los espermatozoides del epidídimo a las influencias ambientales y discernir las contribuciones de la información epididimal y espermatogénica a los efectos intergeneracionales paternos, el equipo realizó un experimento en ratones macho de 6 semanas de edad. Estos ratones fueron alimentados con una dieta HFD o baja en grasas (LFD) durante 2 semanas. Después de este desafío dietético, algunos de los machos tratados se aparearon directamente con hembras no expuestas para generar la generación F1 (grupo de Dieta Temprana Alta en Grasas (eHFD)). A otros se les permitió primero aparearse para limpiar su epidídimo y luego regresaron a una dieta regular durante 4 semanas antes de aparearse nuevamente (grupo de Dieta estándar alta en grasas (sHFD)).
Impacto en la espermatogénesis y la aptitud reproductiva.
La alimentación con HFD no afectó la espermatogénesis ni la capacidad reproductiva masculina. Esto fue confirmado por la histología de los testículos, el diámetro de los túbulos seminíferos, la motilidad de los espermatozoides y las tasas de fertilización exitosa y desarrollo previo a la implantación. Los análisis transcriptómicos tanto masivos como unicelulares de espermátidas redondas y testículos indicaron una espermatogénesis normal y un impacto mínimo de la DFH.
Efectos de la dieta alta en peso sobre el peso corporal y la tolerancia a la glucosa.
Una exposición a HFD durante 2 semanas resultó en un aumento leve pero significativo en el peso corporal y la adiposidad y una reducción en la tolerancia a la glucosa en todo el cuerpo en los ratones expuestos. Estos fenotipos se revirtieron después de 4 semanas de dieta regular. En particular, una prueba HFD de 2 semanas no afectó el peso ni la composición corporal de la descendencia, pero provocó que alrededor del 30% de la descendencia masculina desarrollara intolerancia a la glucosa. Esta intolerancia a la glucosa fue constante en diferentes cohortes y se mantuvo estable a lo largo del tiempo. La descendencia de los grupos sHFD no mostró alteraciones en el peso corporal, la composición corporal o la tolerancia a la glucosa.
Firmas transcripcionales en la descendencia.
Las diferencias en la tolerancia a la glucosa entre los descendientes tolerantes a la HFD (HFDt) e intolerantes a la HFD (HFDi) se asociaron con firmas transcripcionales únicas en tejidos metabólicamente relevantes. Alrededor del 30% de los genes expresados diferencialmente en ratones HFDi también estaban relacionados con la obesidad infantil en humanos. Estos genes están agrupados en vías relacionadas con la función mitocondrial y la inflamación.
Índice de masa corporal (IMC) paterno y salud de la descendencia
La obesidad de los padres es un factor de riesgo importante para la obesidad de aparición temprana en los niños. El análisis de los datos del estudio infantil Lifestyle Intervention for Everyone (LIFE) reveló que el IMC paterno se correlacionaba de forma independiente con el IMC de los hijos, y el IMC paterno contribuía con un 6,5 % adicional a la variación del IMC de los hijos. El sobrepeso paterno duplicó el riesgo de obesidad en los hijos, especialmente cuando las madres eran delgadas. Este efecto se vio agravado por la obesidad paterna y se asoció con la resistencia a la insulina. Estos resultados enfatizan la importancia del peso corporal paterno antes de la concepción para la salud metabólica de los hijos.
Papel de los mt-tRNA
Los sncRNA de espermatozoides son mediadores potenciales de los efectos epigenéticos paternos. Perfilamos los sncRNA de espermátidas redondas y espermatozoides de cola de ratones sometidos a HFD. El análisis reveló que alrededor del 25% del conjunto de sncRNA de esperma es sensible al desafío HFD, con una regulación positiva significativa de los mt-tRNA y sus fragmentos. Estos hallazgos sugieren que la transferencia mitocondrial pequeña Ácidos ribonucleicos (mt-tsRNA) y ribosomal mitocondrial Ácidos ribonucleicos (mt-rRNA) están predominantemente regulados positivamente en respuesta a la HFD.
Estudios en humanos sobre mt-tsRNA
En un estudio en el que participaron jóvenes voluntarios finlandeses, se descubrió que los mt-tsRNA estaban asociados positivamente con el IMC. Aunque se obtuvieron de una pequeña cohorte, los hallazgos sugieren que los mt-sncRNA desempeñan funciones importantes en la respuesta a los desafíos metabólicos en ratones y humanos.
Transcripción activa de mt-tRNA en espermatozoides.
Los espermatozoides maduros pueden transcribir activamente mt-tRNA, y estas transcripciones se regularon positivamente después de la alimentación con HFD. El análisis de los conjuntos de datos de sncRNA-seq mostró que los mt-tsRNA están presentes principalmente en los espermatozoides, lo que respalda su papel como señales moleculares dinámicas que responden a los cambios ambientales.
Herencia epigenética de mt-tRNA
Utilizando embriones híbridos y seguimiento genético, demostramos la transferencia paterna de ARNmt a ovocitos en el momento de la fertilización. Los embriones masculinos engendrados por machos alimentados con HFD mostraron una sobreexpresión significativa de mt-tRNA, lo que sugiere un vínculo directo entre la dieta paterna y los cambios transcripcionales tempranos del embrión.
La disfunción mitocondrial imita los efectos de la HFD
La transcriptómica tisular comparada indicó una regulación negativa constante de los genes implicados en el metabolismo mitocondrial en ratones expuestos a la dieta. Esto se combinó con la regulación positiva de la maquinaria transcripcional del ADNmt en la cola de espermatozoides, lo que sugiere una respuesta compensatoria a la disfunción mitocondrial inducida por la dieta. Estos hallazgos fueron respaldados por datos del Consorcio Internacional de Fenotipado de Ratones, que mostraron efectos paternos sobre la adiposidad y la intolerancia a la glucosa de la descendencia.
Conclusiones
En resumen, el estudio demuestra que la alimentación aguda con HFD o la inducción genética de disfunción mitocondrial en ratones macho conduce a una alteración de la homeostasis de la glucosa en su descendencia macho. Esto está relacionado con una acumulación de mt-tRNA en los espermatozoides maduros, que se transfieren al ovocito en el momento de la fertilización, lo que da como resultado una transcripción genética alterada en los embriones tempranos. Este mecanismo reversible sugiere que la salud metabólica paterna puede influir en la descendencia a través de señales mitocondriales. Aunque otros sncRNA también pueden desempeñar un papel, los mt-tRNA son candidatos prometedores para monitorear las intervenciones en el estilo de vida antes de la concepción para prevenir trastornos metabólicos.